Бактерии, вызывающие болезни десен, — новая цель лечения болезни Альцгеймера?

Материалы и методы

Результаты были представлены на 14-й конференции клинических испытаний БА (CTAD).
Хроническая инфекция низкой степени злокачественности, вызванная Porphyromonas gingivalis (Pg), связана с заболеваниями десен, включая гингивит и заболевания пародонта.
Заболеваниями пародонта страдают около 65 миллионов американцев.
Предыдущие исследования связали заболевания пародонта с повышенным риском БА.
Одно исследование, процитированное авторам, показало, что люди с тяжелой формой заболевания десен имели снижение на 6 баллов по когнитивной подшкале шкалы оценки БА (ADAS-Cog) за 6 месяцев по сравнению с только одним баллом среди пациентов с легкой формой заболевания пародонта или без него.
Доказательства, связывающие воспаление с БА, «согласуются с идеей, что существует хроническая инфекция низкой степени тяжести, которая вызывает эту воспалительную реакцию».
Авторы отмечают, что 22 из последних 25 генетических факторов риска, определенных для БА, связаны с функцией иммунной системы.
Pg отличается от других бактерий тем, что она проникает внутрь клеток и полагается на белки в качестве источника энергии, а не на углеводы.
Эти бактерии выделяют протеазы, называемые гингипаинами, которые «расщепляют» белки на фрагменты, обеспечивающие энергию.
Атузагинстат разработан, чтобы остановить повреждение, вызванное протеазой гингипаина, путем отключения питания бактерий.
По словам авторов, поскольку Pg находится внутри клеток и «может бездействовать и развивать резистентность», ее чрезвычайно сложно полностью уничтожить с помощью обычных антибиотиков.
В исследование GAIN вошли 643 практически здоровых пациента в возрасте от 55 до 80 лет (средний возраст 69 лет) с БА от легкой до умеренной степени, по оценке от 12 до 24 баллов при кратковременном обследовании психического состояния.
Около 65% были носителями ApoE4.
Все участники были случайным образом распределены для приема плацебо или низкой дозы (40 мг 2 раза в день) или высокой дозы (80 мг 2 раза в день) атузагинстата в течение 48 недель.
Помимо стандартных когнитивных тестов, исследователи оценили биомаркеры Pg в слюне, крови и спинномозговой жидкости (CSF).
Двумя первичными конечными точками были баллы по ADAS-Cog и AD Cooperative Study – Activity of Daily Living (ADCS-ADL).

Результаты

Результаты показали, что ни один из этих исходов не был значимым в общей когорте пациентов, получавших лечение.

Однако, когда исследователи обследовали только участников с более тяжелой инфекцией Pg, была обнаружена корреляция между снижением уровней Pg и лучшим клиническим исходом.

«У людей с высоким уровнем Pg в слюне, сыворотке и спинномозговой жидкости — во всех этих случаях — исследователи заметили значительное замедление снижения ADAS-Cog — от 26% до 57%».

Другой статистический анализ показал замедление снижения когнитивных функций с 40% до 56%.

Также наблюдались корреляции между уровнями Pg в слюне через 24 недели и клиническими исходами как через 24 недели, так и через 48 недель.

«Если Pg является причинным фактором, то изменение через 24 недели может предсказать клиническое воздействие в оба момента времени, и это то, что мы видели», при этом результаты «весьма значительны», — утверждают авторы.

«Практически нет других исследований БА, которые показали бы корреляцию между биомаркером и клиническим исходом».

Оценивая двусторонний объем гиппокампа, исследователи также обнаружили, что препарат замедляет атрофию — на 22% в группе с более низкой дозой и на 11% в группе с более высокой дозой.

Эффективность была сопоставима для доз 40 мг и 80 мг.

Разница между мужчинами и женщинами, носителями и не носителями ApoE4, а также между пациентами с легкой или средней степенью заболевания была незначительной.

«Похоже, это работает у всех, у кого высокий уровень инфекции».

Наиболее частыми побочными эффектами были желудочно-кишечные, включая тошноту и диарею.

Это имеет смысл, поскольку Pg содержится в желудочно-кишечном тракте и, вероятно, в некоторой степени влияет на микробиом.

В целом частота серьезных нежелательных явлений (НЯ) была слишком низкой, чтобы делать какие-либо выводы.

Тем не менее, НЯ были зарегистрированы у 19 участников в группе плацебо, у 20 в группе с низкой дозой и у 25 в группе с высокой дозой.

Было 2 случая повышенного билирубина, оба из которых относились к группе высоких доз.

Также было 5 смертей в группе, получавшей высокие дозы, но они не были сочтены связанными с препаратом.

Препарат не уничтожает бактерии полностью. При введении животным, инфицированным Pg, он «снижает уровень бактерий на 80–90%, но не уничтожает их», — добавил он.

Так что это, вероятно, хроническое лечение до конца жизни», подобное ингибитору протеазы, используемому для лечения ВИЧ.

Исследования этого конкретного терапевтического подхода должны быть продолжены, и ученые с нетерпением ждут результатов будущих клинических испытаний этого препарата.

Заключение
Новое исследование предполагает, что пероральный экспериментальный препарат, нацеленный на бактерии, вызывающие заболевание десен, может предложить новую парадигму лечения легкой и умеренной болезни Альцгеймера (БА).
Результаты 2/3 фазы исследования GAIN препарата атузагинстата, нацеленного на бактерии десен Porphyromonas gingivalis (Pg), позволяют предположить, что этот патоген является «потенциальной движущей силой БА».

Источник

Понравилась статья? Поделиться с друзьями: